USPTO Patents Application 09993647

Requested Patent:

EP0459887A1

Title:

HETEROCYCLIC DERIVATIVES WITH AN ANTICONVULSIVE ACTIVITY, PROCESS
FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION. ;

Abstracted Patent: EP0459887 ;

Publication Date: 1991-12-04;

Inventor(s): LEPAGE FRANCIS (FR); HUBLOT BERNARD (FR) ;

Applicants): NOVAPHARME (FR) ;

Application Number: EP1 991 0401 366 19910528 ;

Priority Number(s): FR1 9900006735 19900530 ;

IPC Classification:

A61K31/415; C07D231/14; C07D231/22; C07D231/40; C07D261/18; C07D271/10;
C07D285/12 ;

Equivalents: FR2662692 ;

ABSTRACT:

The invention relates to heterocyclic compounds with anticonvulsive activity, of general formula (I)
in which Y is chosen from -0-, -S- and , R4 being H or an alky!, acyi or benzyl, optionally
substituted; Z is chosen from the groups -CO-N(R6}- ( ~NH-CO-CH^CH- and -N(R6)-CO», R6
being H or atkyl; R1 is a C1-C4 alkyl; R2 is a C1-C4 alkyi or a halogen; R3 represents a C1-C4
alkyi r alkoxy or hydroxyalkyl group, optionally substituted, or a C2-C7 alkanoyi group-
Medicaments,

Eitropaisches Patentamt
European Patent Office
Office europeen des brevets

11

© Numero de publication : 0 459 887 Al

DEMANDE DE BREVET EUROPEEN

@ Numero de dep6t : 91401366.9
<§) Date de dep6t : 28.05.91

Si> int ci. 5 : C07D 231/14, A61K 31/415,
C07D 231/22, C07D 261/18,
C07D 271/10, C07D 285/12,
C07D 231/40

@ Priorite : 30.05.90 FR 9006735

@ Date de publication de ia demande :
04.12.91 Bulletin 91/49

(S) Etats contractants designer :

AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU NL SB

@ Demandeur : NOVAPHARME
23 rue Jonquoy
F-75014 Paris (FR)

<§> Inventeur: Lepage, Francis
9, atlee des Piatanes
F*6O150 VHLera Sur Coudun (FR)
Inventeur : Hublot, Bernard
3, rue des Pommerelles
F-60200 Comptegne (FR)

@ Mandataire ; Varady, Peter et al

Cabinet Lavoix 2 t Place d'Estienne d'Orves
F-75441 Paris Cedex 09 (FR)

(54) Derives hetorocyctiques doues d'acttvite anticonvutstvante, procede de preparation et composition
pharmaceutique.

(§) [.Invention a pour objet des composes h&erocycliques doues d'activite anfciconviilsivante de formule
generate (I)

I

dans Eaquefle

Y est cholsf parmi »Q~, -S- et

R4

\ .

^ R4 etant H ou un alkyle, acyle ou benzyle eventuellement substUues ;

^ Z est cho&i parrni les groupes »CO-N{Re)- t »NH-CO"CH=CH» et-N{R^}«CO- t Re 6tant H ou afkyle ;

est un alkyle en C r C 4 ; R 2 est tm aikyle en C T -C 4 ou un haiogene ; R 3 represente un groupe aikyle,
aikoxy ou hydroxyalkyle en C r C 4 Eventuellement substitues, ou atkanoyie en C*rO?.
Medicaments,

m
o

Jouve, 18, rue Saint-Denis, 75001 PARIS

EP 0 459 887 A1

10

La presents invention se rapporte de manure generate a de nouveaux derives h&terocydiques doues
d'aetivlte anticonvulsivante, un procede de preparation ainsi qu*a des compositions therapeutiques ies conte-
nant.

On dispose d'un nombre retativernent fatble d'agente ayant une activity anticonvulsivante. Parmi ceux-cl
tin grand nombre presenter^ des incanvenients lies a des phenomenes d'echappement therapeutiques, des
effets secondares genants tels que diminution de la vigilance, somnolence, ou des effete toxiques, en par-
ticulier hepatotoxiques,

Le but de la presents invention est de fottrnir de nouveaux composes ayant des proprietes anticonvulsi-
vantes, et exempts des inconv^nients de Tart anterieur.

La presente invention a ainsi pour objet des composes heterocycfiques de formuie g&nerale

15

20

dans taquelle

Y est choisi parmi ~G~> -S- et

25

R4
t

■N-,

R4 etant choisi parmi un atome d'hydrag&ne, un groupe alkyle en 0,-C 4t benzyle, halogenobenzyle, acyle en
30 QrC? et un groupe alkyle en C^~O a substitue par un groupe a!kanoyi(C 2 -C 7 )oxy, dia!kyKC r C 4 )ammo, alkoxy
en C r C 4l phenoxy, ou halogenophenoxy,

Z est choisi parmi ies groupes -CO-N{Re)- r -NH-CO-CH=CH- et-N(Ra)"CO- dans lesquels R 6 est choisi parmi
un atome d'hydrogene et un groupe alkyle en C r C 4 >
R t est un groupe alkyle en C|-C 4l

35 Rz est choisi parrnr un groupe alkyle en C r C 4 , et un atome d'hafogene,

Ra est choisi parmi un atome d'hydrogene, un groupe alkyle en C r C 4 , alkoxy en C1-C4, hydroxy alkyle en CVC 4 ,
hafogenoalkyie en C t "C 4f alkanoyle en C 2 -C 7 et un groupe ~CHR 10 OR 6 dans lequel R 5 est choisi parmi un
groupe alkyle en GrC 4t un groupe phenyie non substitue ou substitue parun ou plusieurs substituants chotsis
parmi un atome d'haiogerte, un groupe alkyle en C r C 4t alkoxy en C r C 4 et trifluoromethyle; et un groupe COR Tt

40 R 7 ^tant choisi parmi un groupe alkyle en C^C^ phenyl©, et un groupe

45

~ N

R

8

Ri

Ra et R3 6tantchoisis parmi un atome d'hydrogene et un groupe alkyle en G t ~C 4 ,

et R 10 represente un atome d'hydrogene ou un groupe afkyle en CVC^ sous reserve que R 3 ne represente pas
so un atome d'hydrogfene ou un groupe trifluoromethyle, alkyte, alkoxy ou hydroxyafkyle en CVG 4 lorsque Y est
O.

Les composes de formuie (I) comprennent notamment Ies composes dans Jesqueis rhet&rocycle est un
pyrazole c*est-a~dire Y represente le groupe -NR*-, dans leque! R4 est de preference choisi parmi un atome
d*hydrog6ne T le groupe methyle, acetyle et methoxyethyle,
55 D'autres composes de formuie I sont ceux dans lesquels Theterocycle est urt tsoxazole (Y est O), et parmi

ceux-ci on prefere ceux dans lesquels R 3 represente un groupe hat age no alky fe ou acetyle .

Les composes de formuie J que Von prefere sont egalement ceux dans lesquels represente le groupe
methyle, R z represente un atome de chlore f le groupe methyle ou isopropyle, R 3 represente le groupe methyle

2

EP 0 459 887 A1

ou methoxy lorsque rheterocycle est un pyrazole et te groupe -CH 2 OR & dans iequel R$ est un groupe methyle,
phenyle ou phenyle substitue par un atome d'halogene tel que ftuor ou brome, un groupe tnfluorom6thyle ou
deux groupes methoxy, lorsque rheterocycle est un isoxazole.

Plus particutferement parrni les composes preferes seion ('invention, on peut citer :
5 - le (chion>2 methyl-6 phenylcarbamoyl)~3 acetyl-1 methyl-5 pyrazole,

- le N-(dtmethyl-1,5 pyrazolyl-3) dimethyl-2,6 benzamide

- le (dlmethyl-2,6 ph£nylcarbamoyl}~3 dimethyl-1 t 5 pyrazole,

~ le (chloro-2 methyl-6 prrenylcarbamoyl)-3 dimethyl-1,5 pyrazole,

- le (dimethyi-2,6 ph6nylcarbamoyl)"3 rnethyl-1 methoxy-5 pyrazole, et
10 - le (dimethyl~2>6 phenylcarbarrtoyl)-3 fluoromethyi-5 isoxazole.

Ces composes portent respectivement les numeros 2, 3, 4, 5, 15 et 31 dans les tableaux.
La presenie Invention a egalernent pour objet un precede de preparation des composes de formuie gene-
rale I, caracterise en ce que Ton fait reagir un compose de formula generate

15

20

II

25 dans laquelle R, et R 2 ont ies mimes significations que dans la formuie I et A represente un groupe-COOH,
-CQC! ou -N{Re)H dans lequei R 6 represente un atome d'hydrogene ou un groupe atkyle en C r C 4l avec un
compose de formuie generate

N__y p

30

y

B

35 dans laqueHe Y et R 3 ont ies memes significations que dans la formuie I et B represente un groupe -COOH,
COCI t »CI-NCH»COQH, -CH^CH-GOCi ou -N(R$)H, R 6 etant H ou un alkyle en C r C 4 , En particulter,
a) quand Z represente ies groupes -N(R e )-CO- r ou -NH-CO-CH^GH-, R 6 etant tel que defini dans la formuie
general© \ t on condense une amine de formuie generale II dans laquelle A represente le groupe -NR 6 H avec
un acide ou un chlorure d'aclde de formuie generale 111 dans laquelle B represente un groupe -COOH, -COCI,
40 -CH^CH-COOH ou -CH^CH-COCL

Quand on utilise un acide de formuie generate Ml, on effectue la reaction en presence de dicyclohexylcar-
bodiimide (DCC) ou carbonyldiimidazote (GDI) dans un solvent qui peut etre le dimetbylforma-rnide (DMF) ou
le tetrahydrofuranne (THF) a une temperature de 10 a25°C.

Dans ie cas ou !*on utilise un chlorure d'aclde (IN), on realise la condensation en presence d T un capteur
45 de proton tel que la trielhyiamine ou le carbonate de potassium a une temperature de 20 a 120°C dans un sol-
vent neutre tel que le toluene. Tacetone, etc,

Les acldes de formuie generate III (Y - -NR^-) sont connus de la litterature,
11 s'agit en particuller des acides :

- metnyM methoxy-5 pyrazole carboxyttque~3
so - (dtmethyt~1 ,5 pyrazoiyl)-3 acryiique

- dimethyl-1,5 pyrazole carboxyHque-3

- methyl-5 pyrazole carboxylique-3

Les amines de formuie generate 11 sont toutes des produits disponibles dans le commerce ou decrits dans
la litterature.

$$ b) Quand Z represente le groupe -CO-NH-, on condense un compose de formuie generale il dans laqueHe A
represente -COOH ou -COCI avec un compose de formuie generale III dans laquelle B represente ~NH^ Cette
reaction est effectuee de (a meme maniere que celle sous a) ci-dessus. Les acides et chlorures d'acide de for-
muie H et les amines de formuie til sont disponibles dans le commerce ou decrits dans la literature.

3

EP 0 459 887 A1

5

c) Les composes de formute i darts laquelte R4 represente un groupe benzyl e, everttueliement substitue, acyle,
ou alkyle substitu£ par alkanoyioxy, dialkylamino, atkoxy ou phenoxy sont prepares en falsant r&agir sur un
compost de formuie I dans laquefle R 4 represente un atome cf hydrogens, un compost deformule R4X, R4 etant
tel que deimi precedemment et X representant un atome d'halogene.

d) Les composes de formuie Hi tefle que definie precedemment dans laquelle rheterocycle est un isoxazole
(Y representant -O-} et R 3 represente 1e groupe CHR 10 OR Bl R s et R 1G etant tels que definis precedemment et
8 represente !e groupe -COOH peuvent Stre prepares

- soat en faisant reagir un compose de formula

10

^10
CH=C-CH~OR 5

fs Rs et R 10 etant tels que definis precedemment avec un compose de formuie

to

NOH

Cl-C-COOR

VI

Rn representant un groupe methyle ou ethyle pour obtenir un compose de formuie

25

30

*n ooc

VII

R&> R 1Q et R n etant teis que deftnis precedemment
- soit en faisant reagir un compose de formuie

35

*10

CH*C-CH-X

VIII

R 10 etant tet que defini precedemment et X representant un atome de chlore ou de brome avec un compose
40 deformule

45

NOH
I!

ci-c-coor i:l

Rm etant tel que defini precedemment pour obtenir un compost de formuie

IX

SO

£5

R ^ ^OOC

X.

R

10

X etant tel que defini ci-ties$us,

que Von fait reagir ensuite avec un aicoofate de formuie R s O-Na r Rs etant tel que defini precedemment pour
obtenir un compose de formuie X telle que def inie cVdessus^ puis en hydrotysant Tester de formuie X pour obte-

4

Ef> 0 459 887 A1

nlr I'acide correspondant de formute Jit,

Certains composes de Hnvention possedent un ou plusieurs carbones assymetriques, Les isomeres opt*h
que© correspondents font aussl parUe de ^Invention.

Les examples suivants illustrent ia preparation des composes de formute I.

EXEMPLE 1

Preparation du (dimethyl-2,6 phen ^carbamoyl }-3 dfmethyi-1,5-pyrazole (compose n° 4}
10 a) preparation de Tester ethylique de I'acide (dimethyM ,5) pyrazole carboxyitque-3

Dans un ballon de 250 ml, on dfiue 16,3 g (103 t 2 mmoles) de CH 3 -CO-CH 2 <X^CO-0-C 2 H 5 . On ajoute
goutte a goutte 6,5 mf (103,2 mmoles) de metrtylhydrazine et on chauffe an reflux pendant 2 heures. On iaisse
refroidir et on evapore !e solvant. On obtient les deux isomeres du tltre en separant te melange obtenu par dis-
15 filiation fracttonnee.

On obtient :

, I' ester ethylique de i'acide (dimethyM. 5) pyrazole carboxylique-3 : 935 g (rendement 66,9%). Eb : 92-
96°C/0,17mmHc,.

20 b) preparation de I'acide dimethyl-1,5 pyrazole carboxytlque-3

A 9,8 g (58,3 mmoles) de Tester ethylique de I'acide dimethyM ,.5 pyrazole carboxyiique-3 on ajoute 50 ml
d'ethanol et 2,3 g (5S T 3 mmoles) de soude additionnes de 1 9,5 ml d'eau. On obtient 6 t 1 5 9 d'acide dimethyM ,5
pyrazole carboxylique-3 sous forme de cristaux blancs (rendement : 75,4%). Pf - 175°C,

25

c) preparation du (dimethyl-2 T 6 phenylcarbamoyl)-3 dimethyM, 5 pyrazole

A 18,4 g (131 A mmoles) du compose obtenu precedemrnent, on ajoute 11,3 ml (131,4 mmoles) dechlorure
de thionyie dans 1 I de toluene puis 15 T 9 g (131,4 mmoles) de dlmethyl-2,6 aniline, 18 ml (131,4 mmoles) de
30 trtethylamine dans 750 mt de toluene. On obtient 27,65 g du produit du litre sous forme de cristaux ocres.
Rendement: 86,6%
Pf = 155°C

EXEMPLE 2

Preparation du (dimethyl-2,6 phenylcarbamoy!)-3 methy!-5 pyrazole (compose n° 1)
(D.E. Butler et FLA, Dewalrf JOC 1 &75, 40(9), 1 353))

Dans un bailon de 100 mt surmonte d'un refrigerant muni d'une garde a CaCi 2 , on introduU 5,8 g (40 mmo-
les) de chiorhydrate de pyridine et 2,4 g (1 0 mmoles) du compose n° 4 obtenu a Texemple precedent On
40 chauffe $ 220°C pendant 1 2 heures. On Iaisse refroidir, dilue a la saumure, extrait a Tacetate d*ethyle et seche
sur MgS0 4 anhydre. Apres evaporation du solvant, purification par Aash-chromatographie et recristaflisation
dans CH 2 CI 2 , on obtient 0,4 g du produit du titre sous forme de cristaux de couleur beige,

Rendement - 21 ,2%

■ Pf = 198°C.

45 Le compose du titre peut egalement etre obtenu en procedant de la maniere suivante :

A 4 g (30 mmoles) d'acide methyl-5 pyrazole carboxySique-3 t on ajoute 7,1 g (60 mmoles) de chlorure de
thionyle, 1 50 ml de toluene et quelques gouttes de DMF. Au produit obten u ( on ajoute alors 7,7 g de dimethyl-2,6
aniline (60 mmoles), 200 ml de toluene et encore quelques gouttes de OMR On obtient 2,60 g du produit du
titre sous forme de cristaux ocres.
so Rendement : 37,8%

Pf = 1 90°C.

EXEMPLE 3

55 Preparation du (dimethyi-2 r 6 phenylcarbamoyl)-3 methyM methoxy 5 pyrazole (compose ri° 15)

(d'apres S. Suguira; S, Ohno; O. Ohtari; K. Iraini; T. Kitamikado; H. Asat; K. Kato; J. Med, Chem. 1977, 20 p.
80)

5

El* 0 459 687 A1

a) preparation de Tester ethyl ique de i'acide rnethyM rnethoxy-5 pyrazole carboxyiique-3

Dans un ballon de 1 litre, on introduit 31 g (182 mmoles) d'ester ethytique de Tacide methyI~1-hydroxy-5
pyrazolensarboxylique^, 22,9 g {182 mmoles) de sulfate de dirrrethyle, 12,5 g (91 mmoles) de K £ C0 3 et 500
5 ml d'acetone, On chauffe au reflux pendant 5 heures.

On iaisse refroidlr, ftltre ie precipite obtenu, evapore le solvent reprend le residu dans de Pacetone et fiitre
le precipite obtenu. On obtient 12 g de cristaux blancs (Pf : 78°C), Le filtrat contient encore 19 g de produit
impur {Rendement : 90%),

10 b) preparation de I'acide methyl-1 methoxy-5 pyrazole carboxylique-3

A 12 g {65 t 2 mmoles) de rester obtenu precedemment, on ajoute 100 ml d'ethanol et2,6 g {62,5 mmoles)
de soude dans 50 mi d*eau. On latsse une nuit a temperature ambianle* On obtient 9 g d'actde.
Rendement : 88,5%
is Pf=194°a

o) preparation du (dimethyl-2,8 phenylcarbarnoyi)-3 methyl-1 methoxy-5 pyrazole

A 9 g (57,6 mmoles) du product obtenu precedemment, on ajoute 200 ml de toluene et 6 t 86 g (57 t 6 mmoles)
20 de chlorure de thionyie. On chauffe au reflux pendant 6 heures, On obtient 10 r 5 g de chlorure d'acide {Pf *
76° C).

On ajoute au chlorure d'acide obtenu 7,28 g (60,1 mmoles) de dimethylamlfne, 6 t 07 g {60,1 mmoles) de
triethylamine et 200 g de toluene. On obtient 11 g du produit du titre sous forme de cristaux blancs.
Rendement : 73,7%
25 Pf=144°a

EXEMPLE 4

Preparation du dimethyI-2,6 phenylcarbamoyl)-3 benzyl- 1 methyl-5 pyrazole (compose n° 14)
so Le produit est prepare comme decrit par 6, Tarrago et A Ramdari {J, Hetera Chem. 17, 137 (1980).

Dans un ballon de 100 ml surmonte d'une colonne refngerante munie d'une garde a CaCl 2t on introduit 1
g (4 t 4 mmoles) du compose n° 1 obtenu a Pexempie n° 2. On ajoute 30 mi de DMF, 7,50 mg (4,4 mmoles) de
bromure de benzyle et 2,1 g (13 mmoles) d'iodure de potassium. On chauffe pendant 1 h & 100*C Apres eva-
poration du soivant, on reprend le residu obtenu dans du chloroforme. On lave la phase organique avec une
35 solution de thiosulfate de sodium puis avec de Teau et on seche sur Na^SO^

Apres Evaporation du solvent et purification par fiash-chromatograhie, on obtient 0,2 g du produit du titre
sous forme de cristaux blancs.

Rendement ; 14,3%

Pf= 147°C

40

EXEMPLE 5

Preparation du {dimethyl-2,6 phenylcarbamoyl)-3 methoxyrnethyl-5 isoxazoJe (compose 21)

4S a) preparation de Tester ethyitque de facide methoxymethy^5 isoxazole carboxylique-3

9 g (0,128 mole) d'ethermethoxypropargylique prepare selon LA. CAB£ ( D.R, BENEDICT, T.A. BIANCHI
{Synthesis, 428, 1979) sont diiues dans 100 ml de chloroforme, 69 g de K 2 C0 3 (0 f 5 mole) sent ajoutes a tem-
perature ambiante et le melange obtenu agite mecaniquernent a cette temperature.
go 1 9,5 g {0 r 1 29 mole) de chlorooximidoacetate d'ethyle sont ensuite ajoutes goutte a gautte {J, ORG. CHEM.,

48{3), 371, 1983).

La reaction achevee, le milieu reactionnel est rince avec 50 ml de CHCI 3 et aglte pendant 48 heures. Le
K 2 C0 3 estflltre, ie cNoroforme evapore et le produit purifie par distillation. On obtient 13 g de produit pur.
Rendement : 59%
SS Eb5o = 168-1 72°C

S

BP 0 459 887 A1

b) preparation de Tacide methoxymethyf-5 isoxazole carboxyiique~3

13 g (0 f 075 mole) du produit obtenu a Tetape precedents sont mis en suspension dans 40 ml d'aau. Le
melange est refroidi dans un bain de giace. 12 ml de soude a 30% (0,120 mole) sont alors ajoutes. On laisse
5 revenir a temperature ambiante et on agile pendant 1 heure. On refroldit a nouveau le milieu reactionnel et on
ajoute 12 ml d'HGi a 37%. On evapore I'eau, reprend ie residu par de Tacetone, filtre, seche sur MgS0 4 et eva-
pore ie soSvant

c) preparation du (dimethyl-2,6 phenyIcarbarnoyl)-3 methoxymethyl-5 isoxazole

10

On precede comme decritdans J. MED. CHEW,, 30(11), 2008-2012,

4,3 g de 2,6 dim6thy!aniline (0,03$ mofe) sont dilues dans 100 mi de THF et refroidis dans un bain d'eau
et de glace. On ajoute 4,2 mi de POCi 3 (0,045 mole), puis 7 g (0 f 045 mole) du produit obtenu a Tetape prece-
dente. On laisse le melange en contact pendant 1/2 heure. On ajoute ientement 9 ml de triethylamine dans 50
is ml de THF, On laisse revenir ientement a temperature ambiante et on agite pendant 1 nuit

On extrait a Tac6tate d'ethyle, lave avec de Teau saturee en NaCl jusqu'a pH neutre, seche sur MgSO* et
evapore le solvant Le produit brut obtenu est purifie sur one colonne de sriice (eluant CH 2 CI 2 ). On obtient 4 F 3
g du produit du titre,

Rendement : 46%,

20

EXEMPLE 6

Preparation du (dimethyl~2 T 6 phenytcari>amoyl)-3 (dirnethoxy-2,6 phenoxymethylK> isoxazote (compose
n° 25)

25

a) preparation de Tester methylique de I'acide (dimethoxy-2,6 phenoxymethyf)"5 Isoxazole carboxylique-3

On chauffe au reflux pendant 6 heures 5,1 g (0,023 mote) d'ester methylique de I'acide bromomethyl-5
isoxazole carboxyHque-3, 3,6 g de dimethoxy-2,6 phenot (0,023 mole) et 5 g de K 2 C0 3 (0,036 rnoie) dans 150
30 ml d'acetone.

On ftttre le K 2 C0 3 rince avec de Tacetone et evapore le solvant.
On obtient 6,2 g de produit pur (rendement : 100%).

b) preparation de Tacide (dimethoxy-2,6 phenoxymethyl)-5 isoxazote carboxyitque-3

On dfssout 6,7 g de Tester obtenu a Tetape precedente dans 200 ml de methanol. On ajoute 1 ,5 g de soude
(0,0375 mote) dans 20 ml d'eau eton agile a temperature ambiante jusqu'a disparition de toute trace de Tester.
On evapore ensuite ie solvant. On dissout le se! de sodium dans de Peau, acidifle a froid jusqu'a pH2 pourobte-
nir la precipitation de Tacide, On filtre et seche sur P 2 O s . On obtient ainsl 6,5 g de produit du titre.
40 Rendement ; 100%.

c) Preparation du (dimethyl-2,6 phenyicarbamoyf)-3 (dimethoxy-2,6 phenoxymethyl)-5 isoxazoie

On dilue dans 150 ml de THF, 6,5 g du produit obtenu a Tetape precedente et 2,9 g de dimethyl-2,6 aniline
45 (0,023 moJe) et on refroldit a 0°tX

On ajoute 2,8 ml de POCI$ (0,030 moie)« On iafsse en contact pendant 1/2 heure* On ajoute ensuite ien-
tement 7 ml de triethytamine (0,070 mofe) dans 50 mi de THF, On laisse en contact pendant 12 heures, flttre
sur verre fritte et evapore ie solvant

On purifie Ie produit brut obtenu sur une cotonne de Silice (eiuant : CH 2 Cl 2 ).
BO On obtient 4,6 g de produit

Rendement : 50%.

EXEMPLE 7

55 Preparation du dimethyl-2,6 phenylcarbamoyi)-3 acetoxymethyl-5 isoxazole (compose n° 27)

7

BP 0 450 887 A1

a) preparation de Tester methylique de Pacide hydroxymethyl-5 isoxazole carboxylique-3

60 g de chiorooximidoacetate de methyle (0^436 mote) dilue dans 100 ml de chloroforms sont ajoutes tres
lentement & une solution composee de 30 g d'alcdol propargylique (0,535 mole) et 180 g de K 2 C0 3 {1,3 mole)
5 dans 500 ml de chloroforms.

L'addltion s'accompagne d*un echauffement produisant art reflux du chloroforms^
Apres retour 3 la temperature ambiante, le melange est agite pendant 6 heures,

Une chromatographie sur couche mrnce {eiuant: CH^CyMeOH : 98/2) montre un taux de conversion de
100%.

10 Le melange reactionnel est filtre sur verre fritte, le r&sidu rlnce au chloroforme et le solvent evapore sous

pression reduite.

On obtient Je produit du litre brut avec une purete d'environ 100%.

b) preparation de Tacide hydroxymethyl-5 isoxazole carboxylique-3

15

38 g du produit obtenu a I'eiape pr6cedente (0,242 mole) sont mis en suspension dans 50 ml d'eau distillee.
Apres refrotdissement sur bain de glace, 1 0 g de soude (0,25 mole) dans 50 ml d'eau distillee sont ajoutes
goutte a goutte,

Le melange reactionnel est agite a 0°C pendant 1 heure t puis pendant 1 heure a temperature ambtante,
20 On refroidit a 0°^ neutralise la soude en exces par de THCt dilue et acidifie jusqu'a pH2.

On evapore I'eau, reprend par de t'aceione. filtre le NaCI insoluble, seche sur MgS0 4 et evapore le solvent

c) preparation de Tacide acetoxymethyl-5 isoxazole carboxyiique-3

25 25 g du produit obtenu a Tetape precedente (0,16 mole) sont mis en suspension dans un melange compose

de 125 ml d'anhydride acetique et 25 ml d'aclde acetique pur,

5 gouttes d'^SO^ sont ajoutes, et apres dissolution totale des matieres premieres, on chauffe le melange
reactionnel pendant 1 beure a 60*0.

Une chromatography sur couche mince (eiuant: CH 2 CJ 2 /MeOH : 80/20) montre qu'a ce stade, la reaction
30 est totale.

Uacide acetique et Tanhydride acetique sont elimsnes par distillation sous pression reduite.
On obtient 29 g du produit du litre.
Rendement : 98%
Pf = 84°C.

35

d) preparation du (dimethyl-2,6 phenylcarbamoyl)-3 acetoxymethyt-5 isoxazole

20 g de dimethyl-2,6 aniline (0,16 mole) sont dilues dans 200 ml de THF anhydre et refroidis a 0°C sur un
bain de glace.

40 18,5 m! de POCI3 (0,20 mole) sont ajoutes lentement puis 29 g du compose obtenu a Tetape precedente

<0 t 16 mole) dilues dans 150 ml de THF sec.

50 ml de triethylamine dilues dans 50 ml de THF sec sont ensuite aridttionn£s tres lentement

Le melange est agite progressivement a temperature ambiante pendant 1 2 heures*

Le chlorhydrate de trtethylamine est filtre et le melange reactionnel lave par de i'acetone.

45 Apres evaporation des solvants, le produit brut obtenu est purine sur colonne de silica (eiuant: CHaCy.
On obtient 46 g du produit du titre.
Rendement: 100%.

EXEMPLE 8

so

Preparation du (dimethyl-2,6 phenylcarbamoyi)-3 t~butyryloxym6thyl-5 isoxazole (compost 28)

a) preparation du (dimethyl-2,6 phenylcarbamoyl}-3 hydroxymethyl-5 isoxazole
(d'apres J. Med. Chem. r 32(8), 1868, 1989)

55

14 g du compose obtenu a Texemple precedent (0,0486 mole) sont dissous dans 50 ml de methanol et
refroidis a 5°C surun bain d'eau et de glace.

4,5 ml d'ammoniaque a 28% sont ajoutes et le melange agite a temperature ambfante pendant 12 heures.

8

EF 0 459 887 A1

Apres Evaporation du solvant, le produit brut est purifie sur coionne de sNIce (eluant : gradient CH^Ci^
CH 2 C1 2 /MeOH : 97/3).

On obtient 9 g du produit du titre pur.
Rendement: 76%

s pf - 1 oo°c,

b) preparation du (dlrnethyl-2,6 phenyjcarbamoyi)-^ t-butyryloxymethyl~5 isoxazole

On dissout 5 g (0,020 mole) du produit obtenu a Petape precedente dans 150 ml de THF et on refroidit
dans im bain de glace et d'eau.

On ajoute 7 ml de triethylamine {0,070 mole) en une fois f puis goutte a goutte sous vlve agitation 2,6 ml
10 de chiorure de pivaloyle (0,020 moie) dans 50 ml de THF* On iatsse revenir a temperature ambiante, on agite
pendant 12 heures^filtre sur verre fritte, evapore le solvent et purifie fe produit brut obtenu sur une colonne de
silice {eluant : acetone).

On obtient 5,5 g de produit du litre,

Rendement : 85%.

15 Les composes de ces exempies, ainsi que d'autres composes de formule I sont rassembles dans le tableau

II, plus loin*

Les composes seion {Invention se sont reveles doues de proprietes rnteressantes sur le systeme nerveux
central, en partbulier de propri6t6s anticonvutsivantes suseeptibies de ies rendre utiles dans le traitement de
('epilepsia ou comma complement de la therapeutlque anticomltiale, de proprietes de protection c£rebra!e et
20 d'augmentatiort de la mernoire,

Ainsi, invention comprend aussi les compositions therapeutiques contenant a titre de principe acttf les
composes de formule generale L

On donnera ci-apres des resultats pharmacotogiques et toxicologiques mettant en evidence les proprietes
des composes de formuie 1.

25

1. Activite pharmacologique

L'activite anttconvulsivante estmesuree par les tests a I'electrochoc et au pentetrazote selon la technique
de A. SWINYARD (ADD PROGRAM OF NINCDS BY H J, KUPFERBERG, E.A. SWINYARD AND G.D. GLAD-

30 DING in advances in epileptology/XHth Epilepsy International Symposium edited by M. DAM, L. GRAM and
J.K. PENRYRAVEN press NEW- YORK 1981). Les composes sont toujours administres {au 1/1 De de la DL50)
par injections IP a des souris SWISS CD1 (Charles River) d'un poids moyen de 20-25g. Tous fes produits sont
dissous dans une solution & 0,9% de chiorure de sodium ou mis en suspension dans une sofuHon de carboxy-
methyl-celtulose ou de tween & 1%,

35 Test a i'electrochoc. Des lots de 1 6 souris <1 lot temoin et u n lot traite} sont utilises pour chaque compose.

Le lot traite recoit le produit a tester par vole intraperitoneale, d'une part 30mn avant I'electrochoc et d*autre
part 4 beures avant reiectrochoa Celui-d est applique a Taide d'electrodes corneennes (50 milliamperes pen-
dant 0,2 seconde). La protection estmesuree parie pourcentage d'anirnaux nepresentant pas d'extension des
pattes postetieures.

40 Crises au pentetrazoie. On injecte par vote sous-cutanee a des lots de 10 souris (1 lot temoin et un lot

traite) 70 mg/kg de pentetrazole a raison de 0,2 rni/20g de poids corporei. Les produits k tester sont administres
d'une part 30 mn avant le pentetrazole, d'autre part 4 heures avant le pentetrazoie, par vole intraperitoneale,
Les animaux sont observes pendant 30 mn. On note le nombre de crises eloniques d'une duree superieure ou
egale a 5 secondes et le pourcentage des animaux proteges contre les crises cloniques.

45 Les resultats sont consignes dans le tableau ci-dessous.

2. Activite protectrice cerebrate

Cinq souris {20 a 25g) recoivent une administration par vote intraperitoneale de produit ou de Hquide-vehf-
so cute 30 mtn avant d'etre placies dans une enceinte close, ou la pression atmospherique est dimtnuee de 210
mm Hg* La duree de survie (en secondes) est mesur£e depuis reduction de {'hypoxia jusqu'a la disparitlon
des mouvements respiratotres.

3. Determination de la dose lethale SO

SB

La toxicite est mesuree par ia technique de MILLER et TASTER par voie intraperitoneate. Les resultats
sont consignes dans le tableau I ci-dessous.

9

45

50

BP 0 459 887 A1

TABLEAU I

10

1$

Composes DL.50

mg/kg

% pro-tection pour

Electrochoc
30 min. 4h

Pen-tetraKole
30 mru 4h

hypoxie
induite par
1 * alfcitrude
augment; at: ion
temps de
survie en %
par rapport:
au temoin

so

25

2
3
4
5
7

350
1000
150
500
400
400

xoo
xoo

100
100
70
10

o
o
o

10
0
0

80
50
30
40
30
0

0

o

10
10
0
10

60

21

30

29
31
41

2000
375
350

70
100
100

0

o

0

10
0
50

10
0

o

35

40

Les compositions therapeutiques selon Pinvention peuvent etre administrees par voie orate, parenterafe
ou endorectal,

Elfes peuvent etre sous la forme de comprimes, dragees, gelules, solutions ou suspensions injectabies et
suppositolres.

La quantite de principe actif administree depend evldemrnent du patient qui est traite, de la vole d'admi-
nistratlon et de la severite de ta mafadie,

Dependant, la posologle quottdienne sera de Vordre de 10 a 300 mg.
La dose unitaire peut etre de 10 a 100 mg.

55

10

EP 0 453 887 A1

EXEMFLES DE FORMULATION
1) Formula type comprint :

Pour 5000 comprises cl 20 mg

Compost de l'exemple 2 : lOOg

Cellulose inicrocristalline : lOOOg

Carboxymethyl cellulose sodique : 15g

Stearate de magnesium : XOg

Total 1125g

- Melanger tous les constituants dans un metangeur Turbula R pendant 10min

- Comprimer sur machine alternative, potds theoritiue : 225 mg.

2) Fonmuies type gelules :

Pour 5000 gelules taille 1 dosees & 10 mg

Compose de I'exemple 2 : 50g

Amidon de mats t 150g

Lactose : 12 SOg

PVP K30 : 75g

Talc : 30g

Stearate de magnesium : lOg

Total - 1565g

Alcool a 50° " QS

- Dans im melangeur planetaire, meEanger pendant 1 0 min les constituants suivants : compost N° 1 -
don de maTs » iactose - PVP.

~ Totijours sous agitation, verser ientement falcoot jusqu'a granulation sattsfatsante,

- Etendre sur plateaux, fair© secher en etuve a 50 P C.

- Calibrer sttr granutateur oschiant, grille de 1 mm,

- Melanger 1e grain avec le talc et le stearate de magnesium 10 min au Turbufa R .

- Mettre en geiule, poids theorique : 313 mjg.

BP 0 Am 887 A1

TABLEAU II : Exemples de composes de 1' invention

12

EP 0 453 687 A1

13

EP 0 459 887 A1

50

55

14

£P 0 459 887 A1

50

55

15

EP 0 459 »87 A1

50

55

16

BP 0 459 887 A1

38

N~CH rt CH^N{C~H_)

2 V 7" 2 5'2

CH

Gl

66

10

39

N.-CH

0-CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2

CI

71

15

40

^ n«^:h 2 ch 2 och ^

OCH,

NH-CO

CH.

CI

97

20

25

41

N-COCH.

NH-CO-

CH.

CH

181

30

Revindications

1 , Compost h£t6rocycliques de formula g&n£ra1e (i)

35

40

45

dans laquetle

Y est choisi parmi -GK ~S- et

50

55

R4
l

R4 6tant choisi pamni un atome d'bydrogene, un groupe alkyle en C r C 4T benzyl e 4 halogenobenzyle, acyle en
C2-C7 et un groupe alkyle en C r C 4 substitue par un groupe alkanoyl{C 2 -C 7 )oxy, dia!kyKC r C 4 )amino r atkoxy
en Ci-C 4l phGnoxy, ou natogenophenoxy,

Z est choisi parmi les groupes -CO-N(Re)-. ~NH-CO-CH=*CH- et -N{R$)-CO dans lesqueis R$ est choisi parmi
un atome d'hydrogene et un groupe alkyle en C]-C 4r
Ri est un groupe alkyJe en Ci-C^,

R z est choisi parmi un groupe alkyle en C r C 4t et un atome d'halogene,

R 3 est choisi parmi un atome d r hydrogene t un groupe alkyle en C^C^ alkoxy en C r C 4l hydroxyaikyle en C r C 4(

17

BP 0 459 667 A1

10

haiogenoatkyie en CVC 4 , alkanoyle en C 2 -C 7 et un groupe -CHR 10 OR S dans lequel R s est choisl parmi un
groupe alkyle en CrC 4 , un groupe phenyle non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisfs
parmi un atome d'halogene, un groupe alkyle en C r C 4t alkoxy en C r C 4 ettrifluoromethyle; at un groupe COR 7l
R 7 etant chotsf parrnl un groupe alkyle en CVC 4 , phenyle> et un groupe

N ,

R 9

Rb et R^ etant choisis parmi un atome d'hydrogene et un groupe alkyle en C r C 4l

et R 10 represente un atome d*hydrogene ou un groupe alkyle en C^-C 4t sous reserve que R 3 ne represents pas
un atome d'hydrogene ou un groupe trifluorom6thyle, alkyle, alkoxy ou hydroxyalkyle en C,-C 4 lorsque Y est
O.

1$ 2 - Composes heterocycliques selon la revendication 1 , caracterises en ce que Y est un groupe -NR*-.

3 - Composes heterocycliques selon la revendication 1, caracterises en ce que I'heterocydique est un
groupe isoxazole de formula

Rs et R 10 etant tels que definis a la revendication 1.

4 - Composes heterocycliques seion Tune quelconque des revindications precedentes, caracterises en
ce que Z represente le groupe -N(R 6 )»CO- dans lequel R 6 represents un atome d'hydrogene ou le groupe

so methyle.

5 - Composes heterocycliques selon Tune quelconque des revendications precedentes, caracterises en
ce que Ri et R a represented chacun le groupe methyle.

6 - Composes heterocycliques selon la revendication 1, choisis parmi ;

- le (chloro-2 metnyl-6 phenylcarbamoyl)-3 acetyl- 1 methyl-5 pyrazole,
35 - N~(dimethyM ,5 pyrazolyl-3) dimethyt-2,6 benzamtde

- le {dimfethyl-2 t 6 phenylcarbamoyl)-3 dimethyl-1,5 pyrazole,

- le {chloro-2 methyl-6 phenylcarbamoyl)-3 dimethyl-1,5 pyrazole t

- le {dimethyi-2,6 phenylcarbamoyl)-3 methyl-1 methoxy~$ pyrazote, et

- le (dirnethyl-2,6 phenylcarbamoyl)~3 fluoromethyl-5 isoxazole*

AO 1 - Procede de preparation d'un compost seion la revendication 1, caracterise en ce que Ton fait reagir

un compost de fonmule general e

45

50

II

dans laquelle R t et R 2 ont les mimes significations que dans la formule I et A represent© un groupe -COOH,
-COC1 ou -N{Rq)H dans lequel R e represente un atome d*hydrogene ou un groupe alkyle en CrC 4 , avec un
55 compose de fonmule generale

18

EP 0 459 887 A1

III

10

T5

dans laquelle les symboles Y et R 3 ont Ea meme signification que dans la formuie I et

B represente un graupement -COOH» -CH=CH-COGH, -CH"CH-COCI ou -NR 6 ri dans iequei R e represente

un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en Ct-C 4 ,

8 - Proc&de de preparation des composes de formuie 1 dans laquelie Z represente ies groupes -N(R$)-CO,
selon la revendication 7 r caract£ris6 en ce que Ton condense une amine de formuie generate H dans laquelle
A represents le groupe ~NR e H avec un aclde ou un chlorure d'acide de formuie g6n£rate lit dans laquelle S
represente un groupe -COQH, -QOC\ -CH=CH-COOH ou ~CH=CH-COCi.

9 - Composition pharmaceutique, caracterisSe en ce qu'etle contient a tttre de principe actif un compost
seion i'une quelconque des revendications 1 & 6.

20

25

30

Rovondtcations pour 1 T Etat eontractant suivant ; ES

1, Procede de preparation d'un compose heterocycliques de formuie generate (I)

dans laquelle

Y est choisi parmi -O-, -S- et

35

R4

i

-N-,

40

45

50

55

R4 etant choisi parmi un aiorne d'hydrogene, un groupe alkyle er> C r C 4r benzyle, halogenobenzyie, acyie en
C r C 7 et un groupe alkyle en C r C 4 substitue par un groupe alkanoyl(C 2 -C 7 )oxy, diaikyl(CrC 4 )amino, alkoxy
en C|-C 4 , phenoxy> ou halogenophSnoxy,

2 est choisi parmi les groupes -CO-NCReK -NH-CO-CH=CH- et -N(R^)-CO- dans lesquels R e est choisi parmi
un atome d'hydrogene et un groupe alkyle en Ci-C 4 ,
R-i est un groupe alkyle en (VC 4t

R 2 est choisi parmi un groupe alkyle en Ct~C A , et un atome d'halogene,

R 3 est choisi parmi un atome d'hydrogene, un groupe alkyle en C r C 4T alkoxy en C r C 4l hydroxyaikyle en C^-C^
halogenoalkyle en C r C 4 , aikanoyle en C z -Cj et un groupe -CHR 10 OR 5 dans iequei R B est choisi parmi un
groupe atkyle en C t -C 4l un groupe phenyle non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisls
parmi un atome d'haiogene, un groupe alkyle en C r C 4r atkoxy en C r C 4 et trifluoromethyte; et un groupe COR 7t
R 7 etant choisi parmi un groupe aikyle en CVC 4 > phenyie, et un groupe

N

R

3

Rs et R3 etant chossis parmi un atome d'hydrogene et un groupe aikyle en <VC 4 ,

et R 10 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en CrC 4 , sous reserve que R 3 ne represente pas

19

EP 0 459 887 A1

un atome d'hydrogene ou tin groups trifiuorcmethyle, alkyie, sJkaxy ou hydroxyalkyle en C r C 4 iorsque Y est O,
caracterise en ce que Ton fait reagir un compose de formule generate

5

10

dans laquelie R t et R 2 ont les memes significations que dans ta formule f et A represents un groupe -COOH,
is -COC! ou -N(Re)H dans lequel R 6 represente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyie en <VC 4 > avec un
compose de formule generate

dans laquelie les symboies Y et R 3 ont la rneme signification que dans la formule ! et
2$ B represente un groupement -COOH, -CH^CH-COOH, ~CH=CH~COCf ou -NR e H, dans lequet R* represente
un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en C r C 4 .

2 - Procede seton la revendication 1, caracterise en ce que Ton prepare un compose dans lequet Y est un
groupe

3 * Procede seion la revendication 1, caracterise en ce que Pon prepare un compose dans lequel rhete-
30 rocyclique est un groupe isoxazole de formule

N O

35

40 Re et R t0 &tant tels que definis a !a revendication 1.

4 ~ Procede selon fune queiconque des revendications precedentes, caractense en ce que Ton prepare
un compose dans lequel 2 represente ie groupe -N{Rs)~CO- dans lequel Re represente un atome d'hydrogene
ou Ie groupe methyle.

5 - Procede seion Tune queiconque des revendications precedentes, caracterise en ce que Ton prepare
45 un compose dans lequel R, et R 2 represented chacun le groupe methyle.

6 - Procede selon la revendication 1 ? caracterise en ce que Ton prepare un compose choisi parmi:

- le (chioro-2 methyl-6 phenytcarbamoyl)-3 acety!-1 rnethyl-5 pyrazoie,
-ie N~(dirnethyl-1,5 pyrazolyl-3) dimethyi-2,6 benzamide,

-» ie (dimethyi-2,6 phenylcarbainoy[>-3 dimethyl-1,5 pyrazole,
so - ie (chloro-2 methyl»6 phenylcarbamoyi)-3 dimethyl-1,5 pyrazole,

- ie (dimethyf-2,6 phenylcarbamoyl}-3 rnethyl-1 methoxy-5 pyrazole, et

- ie {dirnethy!~2 f 6 phenyl carbamoyl)- 3 fiuorometbyl-5 isoxazole.

7 - Procede de preparation des composes de formute [ dans laquelie Z represente ies groupes -N(Re)~CO,
selon ia revendication 1, caracterise en ce que Ton condense une amine de formule generate If dans laquelie

55 A represente le groupe -NR e H avec un aclde ou un chlorure d'adde de formute generate III dans laquelie B
represente un groupe -COOH, -COCI -CH-CH-COOH ou -CH^OH-COCL

8 - Procede de preparation d'une composition pharmaceutique, caracterise en ce qu'on met sous forme
pharmaceutiquement acceptable un compose obtenu selon Tune queiconque des revendications 1 a 7.

20

6P 0 459 887 A1

Office europter, RAPPORT DE RECHERCHE EUROPEENNE "" ma ° " e "
des brevets

EP 92 40 1366

DOCUMENTS CONSIDERED COMME PERTINENTS

Categoric

A
A
A

Citation du document nv«c indk^tioB, en cms de besom,
ilet parties pmineMcs

FR-A-2 313 046 (LILLY INDUSTRIES LTD)

* Page 1, ligne 23 - page 3, ligm* 18;
page 3, llgnes 5-9,14^30 *

EP-A-0 049 071 (ELI LILLY AND CO.)

* Pages 1-7 *

EP-A-0 048 162 (ELI LILLY AND CD.)
US-A-3 997 ZINNES et al,)

EP-A-0 013 376 (MOECHST AG)

EP-A-0 029 363 (M0RISHITA
PHARMACEUTICAL CO. , LTD)

FR-A-2 315 923 (KYGRIN PHARMACEUTICAL
CO., LTD)

CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 84 t no, 23, 7
jirln 1976, page 468, cclonne 1, re&utn£
no. 164767r, Columbus, Ohio, US; &
JP-A-75 129 554 (MARUKO PHARMACEUTICAL
CO., LTD) 30-03-1974

* Abrige *

EP-A-0 371 876 (NGVAPHARME)

present rapport a ete etublt pwr t<twes tes revet) dte»ti era

ttevendkntiDn

1-9

1-5

CLASSEMENT DE LA
DEMEANDE dm. Ci.5)

C 07 D 231/14
A 61 K 31/415
C 07 D 231/22
C 07 D 261/18
C 07 0 271/10
C 07 0 285/12
C 07 D 231/40

DDMAJNES TECHNIQUE
KECHERCHE5 0m. Cl3)

C 07 D 231/00
A 61 K 31/00
C 07 D 261/DD
C 07 D 271/00
C 07 D 285/00

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04-09-1991

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21